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認識威而鋼成份-西地那非


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西地那非

西地那非是制造威而鋼的主要成份,.是美國輝瑞製藥廠所研究出來的,專利權到2014年到期,到期後全世界都能依此原料製造藥品,延伸出的化學成份有他達那非及伐地那非

西地那非在全世界最出名的產品是"輝瑞的威而鋼" 與 "sunrise的必利吉Extra super P-Force"

他達那非在全世界最出名的產品是"禮來的犀利士" 與 "sunrise的超級犀利士



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西地那非(Sildenafil)白色結晶粉末,分子式為C22H30N6O4S,密度為1.39g/cm3,又譯昔多芬,是一種研發治療心血管疾病藥物時意外發明出的治療男性勃起功能障礙藥物,一般以其商業名稱Viagra廣為人知。不過相對於商品名西地那非在台灣的俗名威而鋼或藍色小藥丸使用的更廣泛,影響也更大。

中文名 西地那非
外文名 Sildenafil
譯名 昔多芬
執行標準 國家藥典
cas 139755-83-2
分子式 C22H30N6O4S
分子量 474.58
熔點 187~189℃

發展歷史

西地那非由美國輝瑞制藥公司研發,最早是作為一個用於治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質一氧化氮舒張心血管平滑肌,達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示,西地那非對心血管的作用並不能達到研究人員的預期,作為一個心血管藥物,西地那非的表現是令人失望的,無法成長成為一個成功的治療藥物。1991年4月,西地那非的臨床研究正式宣告失敗,但受試者報告的一項副作用引起了研究人員的注意。研究員發現,治療者在領過試藥之後都不願意交出余下的藥物。追查之下,發現這一種藥對病者的性生活有改善。在經輝瑞高層許可後,研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究,並於1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可,成為令輝瑞公司名聲大噪的一個產品。

概述

西地那非為1998年月4月美國首次上市的第1個口服抗陽萎藥。許多研究業已證明。一氧化氮(NO)是引起海綿體平滑肌松弛和勃起的主要介質。西地那非為磷酸二酯酶(PDE)V選擇性抑制劑,能增強在性刺激下NO釋放引起的陰莖勃起生理反應。NO從神經末梢和內皮細胞釋放出來與海綿體平滑肌上的受體結合,激活細胞內可溶性鳥苷酸環化酶,後者在Mn2+參與下,促使三磷酸鳥苷(GTP)變為環單磷酸鳥苷(cGMP),cGMP激活蛋白激酶G(PKG)和小部分蛋白激酶A(PKA),激活的PKG和PKA通過活化Ca2+泵使細胞內遊離Ca2+水平降低,從而導致海綿體平滑肌松弛,動脈血流入,陰莖充血、堅硬、勃起。在人海綿體組織和血管平滑肌中存在PDE V,能使cGMP水解為GMP,阻斷使陰莖勃起的NO-cGMP途徑。西地那非為PDE V選擇性抑制劑,能防止cGMP的降解,從而能加強性興奮的陰莖勃起反應。體外試驗表明,西地那非對PDE V的選擇性超過對PDE其他同工酶。它對涉及心臟收縮的PDEⅢ無作用,但在較高劑量時能抑制存在於視網膜內的PDEⅥ,影響視覺。

藥理作用

西地那非為環磷酸鳥苷(cGMP)特異性5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制藥,是治療ED的口服藥物。正常人陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中體內一氧化氮(NO))的釋放。一氧化氮激活陰莖海綿體平滑肌細胞內鳥苷酸環化酶,導致cGMP水平升高,使得海綿體內平滑肌松弛,海綿竇擴張,血液流入而使陰莖勃起。勃起功能障礙的患者主要是緣於陰莖海綿體平滑肌松弛障礙。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用,但能夠通過抑制海綿體內的PDE5對cGMP的分解,從而增強一氧化氮的作用。當性刺激引起局部一氧化氮釋放時,西地那非抑制PDE5,可增加海綿體內cGMP水平,松弛海綿體平滑肌,血液流入海綿體。有研究表明勃起反應隨劑量和血漿濃度的增加而增強,藥效可持續4h(但較2h時弱)。

體外實驗顯示西地那非對PDE5具有高選擇性,這種選擇性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由於PDE3與心肌收縮力的控制有關,心肌不存在PDE5,因而西地那非無正性肌力作用,不直接影響心肌收縮功能。但西地那非可使體循環血管舒張,大劑量(100mg)口服時可導致臥位血壓下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa(8.4/5.5mmHg)],且服藥後1~2h血壓下降最明顯,故血藥濃度峰值時,性活動可能誘發心臟事件。西地那非對PDE5的選擇性作用僅是對PDE6的10倍,而PDE6是存在於視網膜中的一種酶,因此西地那非在高劑量或高血藥濃度時可能引起色覺異常。

除人海綿體平滑肌外,在血小板、血管、內臟平滑肌以及骨骼肌內也發現低濃度的PDE5存在。西地那非可能通過對這些組織中PDE5的抑制而增強抗血小板聚集(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內實驗)以及舒張周圍血管的作用(體內實驗)。

藥代動力學

西地那非口服後吸收迅速,10~40min起效,絕對生物利用度約為40%。空腹口服30~120min後達血藥濃度峰值(cmax),餐後口服90~180min達cmax。健康誌願者單劑口服100mg,24h後血藥濃度約為2ng/ml,cmax為440ng/ml。肝功能異常、嚴重腎功能不全或65歲以上老年人用藥後曲線下面積(AUC)升高。西地那非及其主要循環代謝產物(N-去甲基化物)均約有96%與血漿蛋白結合,蛋白結合率與藥物總濃度無關。組織分布良好,分布容積(Vd)為105L。

西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P450 3A4(CYP 3A4,主要途徑)和細胞色素P450 2C9(CYP 2C9,次要途徑)清除。其主要代謝產物(N-去甲基化物)具有與西地那非相似的PDE選擇性,其血漿濃度約為西地那非的40%,因此西地那非的藥理作用大約有20%來自於其代謝產物。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約為4h,給藥量的80%主要以代謝產物的形式經糞便排洩,13%經腎排洩。健康誌願者服藥後90min,在精液中測得西地那非的量不足給藥量的0.001%。

適應症

用於治療陰莖勃起功能障礙(ED)。

禁忌症

1.對西地那非過敏者。

2.正在使用硝酸甘油、硝普鈉或其他含有機硝酸鹽者。

用法用量

1.對大多數患者,推薦劑量為50mg,在性活動前約1h按需服用,服藥後需有性刺激。但在性活動前0.5~4h內的任何時候服用均可,基於藥效和耐受性,一天劑量可於25~100mg之間調整,一天用藥勿超過1次。

(1)腎功能不全時劑量 推薦嚴重腎功能不全者(肌酐清除率小於或等於30ml/min時,AUC和cmax幾乎加倍)的起始劑量為25mg。

(2)肝功能不全時劑量推薦肝功能損害者(如肝硬化時,AUC和cmax分別增高84%和47%)的起始劑量為25mg。

2.老年人劑量 推薦65歲以上老人的起始劑量為25mg。

3.其他疾病時劑量

(1)同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑及紅黴素者的起始劑量以25mg為宜。

(2)建議服用HIV蛋白酶抑制刺(如利托那韋)的患者,每48h內用西地那非劑量最多不超過25mg。

不良反應

1.心血管系統:有發生心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、心律失常、低血壓、腦出血、腦血栓形成、一過性局部缺血性休克和高血壓等心血管不良反應事件報道,多數發生在性活動期間或剛結束時,個別發生在用藥或性活動後數小時至數天內,甚至還有少量發生在服藥後不久尚未進行性活動時。目前尚未確定這些反應是否由西地那非直接引起,還是由性活動、患者的心血管狀況等多種因素共同作用而引起。

2.消化系統:可出現消化不良(7%)、腹瀉(3%);有口幹、嘔吐、吞咽困難、舌炎、齒齦炎、口腔炎、食管炎、胃炎、結腸炎、肝功能異常、直腸出血等報道。

3.血液:有貧血、白細胞減少的個案報道。

4.代謝/內分泌系統:有痛風、糖尿病、周圍性水腫、高尿酸血症、低血糖反應、高鈉血症等報道。

5.呼吸系統:可出現鼻塞(4%);有哮喘、咽喉炎、鼻竇炎、支氣管炎、多痰、咳嗽、呼吸困難等個案報道。

6.泌尿生殖系統:可出現尿道感染(3%);有膀胱炎、夜尿增多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫、缺乏性高潮等報道;也有引起陰莖勃起時間延長(超過4h)、異常勃起(痛性勃起超過6h)和血尿等個案報道。

7.中樞神經系統:可出現頭痛(16%)、眩暈(2%);有共濟失調、肌張力過高、震顫、神經痛、神經病變、感覺異常、眩暈、抑郁、焦慮、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍、癲癇發作等個案報道。

8.肌肉骨骼系統:有關節疾病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎等個案報道。

9.皮膚:可出現面部潮紅(10%)、皮疹(2%),有蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎等個案報道。

10.眼:有瞳孔擴大、結膜炎、眼出血、白內障、眼幹、眼痛、畏光、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內壓增高、視網膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等報道。還可出現輕度的一過性視覺異常(3%),主要表現為視物色淡、光感增強、視物模糊以及復視、短暫視覺喪失或視力下降等。

11.耳:有耳鳴、耳聾的報道。

12.其他:還可出現全身反應,如休克、乏力、疼痛(如胸痛)、寒戰、過敏反應等。

後遺反應

最常見的為頭痛、面部潮紅、消化不良和肌肉疼痛,其次為鼻塞、腹瀉、頭暈和皮疹。偶見短暫性視力異常,通常為色辨別力損害或對光敏感性增加,發生率100mg劑量常高於50mg劑量。西地那非的後遺反應有嚴重心臟事件(包括心肌梗死、突然心臟病死亡、室性心律失常、腦血管出血、短暫缺血性發作、高血壓),癲疒間發作、憂慮、異常勃起(疼痛、勃起持續超過6h)、血尿、復視、短暫性視喪失、視力降低、眼滲血、眼燒灼、眼腫脹、眼內壓升高、視網膜血管病或出血、玻璃體脫離/牽引和斑點性水腫。

注意事項

1.慎用

(1)色素視網膜炎或其他視網膜畸形的患者(因少數患者可能有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性基因異常)。

(2)最近6個月內曾發生心肌梗死、腦卒中、休克或致死性心律失常患者。

(3)低血壓或高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病患者。

(4)出血性疾病或處於消化性潰瘍活動期的患者。

(5)可引起陰莖異常勃起的疾病患者(如鐮形細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病)。

(6)陰莖解剖畸形者(如陰莖彎曲、陰莖海綿體纖維變性或硬結)。

2.藥物對兒童的影響 西地那非不適用於兒童(尤其是新生兒)。

3.藥物對老人的影響 有研究表明,健康老年誌願者(不小於65歲)對西地那非的清除率降低,曲線下面積增加40%。鑒於血藥濃度較高可能增加不良反應,故西地那非起始劑量應減小。

4.藥物對妊娠的影響 美國藥品和食品管理局(FDA)對西地那非的妊娠安全性分級為B級。

5.藥物對哺乳的影響 西地那非是否隨乳汁分泌尚不明確。

6.西地那非不適用於婦女。

7.給予西地那非治療ED的同時,應對其相關病因進行治療。此外,在沒有性刺激時,西地那非的推薦劑量不起作用。

8.西地那非引起的仰臥位血壓短暫性降低通常對大多數患者可以不計,但仍要仔細斟酌這種血管舒張效應是否會給低血壓或其他心血管疾病患者帶來不良後果,尤其是在性活動時(在已有心血管危險因素存在時,性活動對心臟有潛在的危險)。故對已有心血管疾病的患者,不宜使用西地那非治療勃起功能障礙。

9.在性活動開始時,若出現心絞痛、頭暈、惡心等症狀,須終止性活動。

10.用藥後若陰莖持續勃起超過4h,應給予相應治療;若異常勃起未得到及時處理,陰莖組織可能受到損害並導致永久性的勃起功能喪失。

11.其他治療勃起功能障礙的方法與西地那非合用的安全性和有效性尚待研究,故暫不推薦聯合用藥。

12.患者服用西地那非後,何時可以安全地服用硝酸酯類藥物,目前尚不清楚。

13.有研究表明,健康誌願者單次劑量增至800mg,不良反應與低劑量時相似,但發生率增加。當用藥過量時,應根據需要采取常規支持療法。由於西地那非與血漿蛋白結合率高,且不從尿中清除,因此血液透析不會增加清除率

臨床研究

西地那非對心臟參數的影響:正常男性誌願者單劑口服西地那非100mg,未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導管監測下,分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非,結果:靜息狀態下,患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別 平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性誌願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2~5倍,但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。

西地那非對血壓的反應:健康男性患者單劑口服西地那非100mg,導致臥位血壓下降(平均最大幅度8.4/5.5mmHg)服藥後1-2小時血壓下降最明顯,服藥後8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似,似與藥物劑量和血藥濃度無關。

同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓(90/50mmHg)和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應用西地那非的嚴格禁忌證。西地那非對血壓的最大作用發生在約給藥後1小時,即與藥物血漿峰值一致。因此,在西地那非的血漿藥物峰值濃度時,性活動可能誘發心臟事件。

雖然西地那非引起的低血壓反應輕而短暫(一般4小時內血壓回到基線),但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短,24小時內(約6個半衰期)可洗脫藥物。美國心臟學院和美國心臟學會已明確指出24小時內使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。西地那非對視覺的影響:研究表明,服用2倍於最大推薦劑量的藥物時,本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍/綠顏色辨別異常。

無論單獨使用或與阿司匹林合用,本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中,本品增強硝普鈉(NO供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔,肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用,但未進行過類似的人體研究。

健康誌願者單劑口服西地那非100mg後,精子的活動力和形態未受影響。

作用方式

在性刺激時,陰莖海綿體非腎腺素能非膽堿能神經元以及血管內皮細胞一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮,後者激活鳥苷酸環化酶使環磷酸鳥苷合成增加,繼而引起陰莖海綿體平滑肌和小動脈平滑肌的松弛,血液注入陰莖海綿竇,使陰莖勃起。同時環磷酸鳥苷又受磷酸二酯酶的水解。

因此,理論上講,無論是提高鳥苷酸環化酶的活性,還是抑制磷酸二酯酶的活性,都可以提高環磷酸鳥苷的水平,有助於陰莖海綿體平滑肌和陰莖小動脈平滑肌的松弛。威而鋼正是通過抑制磷酸二酯酶的水解活性來提高環磷酸鳥苷水平,而不影響環磷酸腺苷,從而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 環磷酸鳥苷瀑布作用,使海綿體平滑肌松弛,達到治療勃起功能障礙的目的


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